اردشیر بابکان پس از نزدیک به ۱۶ سال پادشاهی، فرمانروایی را به پسر خود شاپور یکم واگذار کرد و شاپور در سال ۲۴۲ میلادی در تیسفون تاج ‌گذاری کرد. ۱۴ سال از زمامداری او گذشته بود و او کماکان روش پدر را در اداره ایران پیاده می‌ساخت، تا اینکه ناگهان ارمنستان سر به شورش برداشت. شاپور با ارتش قدرتمند ایران، شورش را فرونشاند و پس از آن متوجه شد که این شورش به تحریک رومیان بوده است. پس با ارتش خود در نزدیکی شهر ادسا در میان رودان لژیون بزرگ رومیان به فرماندهی امپراتور روم والرین (والریانوس) را شکست داد و وارد شهر انطاکیه روم شد. والرین و سربازان رومی اسیر شدند و شاپور آنها را به خوزستان و پارس منتقل کرد. اما شاپور مرد انتقام نبود زیرا فرهنگ ایرانی‌اش، او را به ساختن تشویق می‌کرد نه تخریب، پس او قرارداد صلحی با رومیان منعقد کرد و سپس دختر والرین را به همسری برگزید و او را به خوزستان آورد. شاپور برای نشان دادن بزرگی و شکوه ایران و ایرانی به رومیان دستور به ساخت شهری شبیه به انطاکیه در جنوب غربی ایران داد و در ساخت این شهر از کارگران و هنرمندان روم و یونان بهره گرفت. ‏

شاپور به اسیران و لژیونرها و کارگران رومی، نه فقط آزادی کار و داد و ستد داد، بلکه آنها را در انجام آداب و رسوم و مراسم مذهبی کاملاً آزاد گذاشت و حتی آنها به ساختن کلیسا در اردوگاه خود پرداختند. از آنجا که کارگران رومی از مهندسان و معماران ایرانی دستمزد خوبی دریافت می‌کردند و از رفتار سرپرستان ایرانی راضی بودند به روم بازنگشته و در ایران ماندگار شدند. همین کار شاپور باعث نوعی مراوده فرهنگی میان ایران و اروپا شد. دیری نپایید که شهری زیباتر از انطاکیه به نام گندی شاپور ساخته شد. ‏

اگر درباره نام گندی شاپور (امروزه به آن بیشاپور نیز می‌گویند) که پس از ورود اعراب به جندی شاپور شهره گردید دلیل‌های گوناگون را بیان کنیم شاید این نوشتار به درازا بیانجامد و از حوصله خواننده خارج شود، پس به بیان روند تاریخ ادامه می‌دهیم. طرح شهر جندی شاپور تلفیقی از معماری تمدن‌های دوره باستان است. این شهر بر روی اصول معماری یونانی به ویژه سبک معماری هیپوداموس بوده است. این طرح سبک ویژه‌ای است که از سده ۵ پیش از میلاد در شهرهای روم و یونان اجرا می‌شده است که در شهر گندی شاپور نیز پیاده شده و آن عبارت است از طرح مستطیل شهرسازی با خیابان‌های وسیع و مستقیم و چهارراه‌های منظم و کوچه‌‌های موازی که بناها نیز یک طبقه و گاهی دو و یا سه طبقه بوده‌اند. روی هم رفته شهر گندی ‌شاپور به شکل یک مستطیل همانند شطرنج و دارای چندین خیابان طولی و چندین خیابان عرضی بوده و خیابان‌ها یکدیگر را قطع می‌کرده‌اند، به گونه‌ای که شهر شباهتی به یک صفحه شطرنج داشته است. به هر روی شهر گندی شاپورپس از نزدیک به ۱۰ سال که از بنایش گذشت تبدیل به یک شهر بزرگ تجاری و داد و ستد شد و افزون بر رونق و کار زیاد و تحرک در شهر، در بیرون شهر در مزارع، نیشکر و گندم و جو تولید می‌شد که به وسیله بازرگانان به سراسر ایران فرستاده می‌شد. آوازه رونق تجاری در شهر گندی شاپور به شهرهای مجاور و حتی به میان رودان و سوریه و لبنان رسید که در نتیجه کارگر و کارفرماهای بسیاری به سمت گندی شاپور رهسپار شدند.

پس از رونق شهر، شاپور یکم با درایت بالای خود، تصمیم به ساختن بنایی گرفت که می‌شود آن را نخستین دانشگاه بشر دانست. او همانطور که روش پدر را در گسیل داشتن افرادی به سرتاسر جهان باستان برای گردآوری کتابهای ایرانیان که از دوره اشکانیان و سلوکیان به سایر سرزمین‌ها رفته و دیگر در ایران وجود نداشتند، ادامه می‌داد، گروههایی از مترجمان را برگزید تا این کتابها را به زبان پهلوی ترجمه و در کتابخانه بزرگ گندی شاپور نگهداری کرده تا در دسترس دانش پژوهان باشد. شاپور یکم با بهره ‌برداری از دانش‌های موبدان به ویژه در دانش پزشکی، از دانشمندان سریانی و یونانی و مصری و یهودی، از چند دانشمند چینی و هندی نیز بهره ‌مند شد. حتی از متصرفات خود در سرزمین‌های سند، سه پزشک و گیاه‌‌شناس هندی را به گندی‌‌شاپور آورد تا با پزشکان ایرانی همکاری کرده و این بخش را در حوزه‌‌های پزشکی دانشگاه گندی‌ شاپور رونق دهند. شاپور از رشد دانش فلسفه و پزشکی در غرب آگاه بود، به همین دلیل از وجود چندین دانشمند به ویژه از پزشکان همراه لژیونرها استفاده کرد و ارتباط علمی بین موبدان دانشمند و پزشکان ایرانی با آنها را فراهم کرد تا به رشد دانش کمک کند. سپس چند پزشک و دانشمند یونانی و سریانی و یهودی را از بیزانس به گندی شاپور فرا خواند و چند حوزه فلسفه و پزشکی دایر کرد. او از موبدان سراسر ایران دعوت رسمی به عمل آورد تا به گندی شاپور آیند و در جنبش فرهنگی علمی موجود شرکت کنند، به همین دلیل ده‌ها موبد دانشمند و ده‌ها آموزگار از خراسان و پارس به گندی شاپور رسیدند و در یک هم ‌زیستی فرهنگی با دانشمندان غیرایرانی همگام شده و همگی با هم به یک جنبش بزرگ علمی دست زدند. ‏پس از آماده شدن و رشد دانشگاه و در کنار آن بزرگترین کتابخانه علمی جهان باستان، گویند شاپور در اعلامیه‏‎ای که در سراسر ایران و کشورهای غیر ایرانی منتشر کرد، اعلام داشت که: درب دانشگاه گندی شاپور بر روی همه مردم سرزمین من و بر روی هر کس که شور و شوق دانشوری و دانش‏‎پژوهی در سر داشته باشد، گشوده است. همه مردم می‎توانند به دانشگاه گندی شاپوربیایند و جان و دل را با نور دانش و معرفت روشن کنند. سپس فرمان داد تا به همه‎‏ دانشجویان دانشگاه از خزانه‏ کشور مقرری کافی بدهند تا آنان با خاطری آسوده خود را از دانش و معرفت آکنده کنند و مردم جهان را از قید جهل و اسارت رهایی بخشند. بی‎تردید این پیام خردمندانه در آن روزگار تیره‌و‌تار که دانش‎پژوهان و دانشمندان را در کشورهای دیگر بخصوص سرزمین روم به زنجیر می‏‎کشیدند پیامی نویدبخش و شگفت‌آور بوده است. بر سر دردانشگاه گندی شاپور نوشته بوده‌اند علم برتر از ثروت و شمشیر است.‏

‏ شوربختانه این دانشگاه و کتابخانه بزرگ آن که باعث فخر هر ایرانی است، در هرج و مرجی که در پایان حکومت ساسانیان در دستگاه ایجاد شده بود، افول شدیدی داشته، بگونه‌ای که شماری از استادان ایرانی و خارجی، گندی شاپور را ترک کرده بودند و عده‌ای از ایرانیانی که در سِمَت‌های کلیدی بودند، باعث ناخشنودی استادان شدند که به آرامی به افول دستگاه‌ مدیریت دانشگاه منجر شد. صدها دانش‌‌پژوه که از سراسر ایران و یا از شهرها و کشورهای مجاور برای آموزش به گندی‌شاپور آمده بودند، به شهرها و کشورهای خود بازگشتند و برخی از حوزه‌های علوم و تالارهای درس متوقف شدند. تنها سازمان‌ها و تالارهای پزشکی و رشته‌های وابسته به آن مصون ماند و تا اندازه‌ای برنامه‌های گذشته ادامه یافت.

آنچه مسلم است شهر گندی شاپور بین سال‌های ۱۷ تا ۱۸ هجری در زمان خلافت عمر به تصرف تازیان درآمد. کتابخانه گندی شاپور به وسیله سپاهیان فردی تازی در سال ۲۰ هجری غارت شد و این مرکز علمی با چند صد هزار جلد کتاب نابود شد. همزمان شمار زیادی از موبدان و پزشکان ایرانی و دانشمندان مسیحی و سریانی و مصری و هندی، گندی شاپور را ترک کردند و حوزه علمی آن تعطیل شد. بالاخره بین سال‌های ۱۲۰ تا ۱۶۵ هجری سازمان‌های علمی گندی شاپور به تدریج به بغداد منتقل شد و در سال ۲۰۱هجری در زمان مامون عباسی بنیادی علمی در بغداد به نام بیت‌الحکمه با اقتباس از دانشگاه گندی شاپور تاسیس شد و مرکز ترجمه و تحقیق علمی قرار گرفت و رشد کرد و پس از آن بیمارستان بغداد تشکیل شد. شهر بغداد جای حوزه‌های علمی گندی شاپور را گرفت و گندی شاپور به ویرانی گرایید.